本发明是苦柯胺B盐注射剂及其制备方法。本发明的苦柯胺B盐为活性成分的注射用制剂，包含活性成分苦柯胺B盐以及药学上可接受的辅料，如稳定剂，增溶剂，溶剂。且该制剂质量稳定、可控，安全、有效。本品适用于脓毒症药物的应用。
1.一种以苦柯胺B盐为活性成分的注射用无菌粉末，其特征在于，冻干前溶液各组分的重量配比如下：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="545"/>制备方法：取焦亚硫酸钠、泊洛沙姆F-68、无水乙醇及水溶液适量，加入苦柯胺B盐溶解，加入甘露醇溶解，调节PH，分装，灭菌，冻干干燥，即得，所述苦柯胺B盐的化学结构为：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中，A为无氧酸或含氧酸的无机酸或羧酸或羟基酸或磺酸或酸性氨基酸的有机酸。技术领域
本发明涉及一种药物制剂，属于医药技术领域，具体涉及一种含苦柯胺B盐为活性成分的注射用制剂及其制备方法。技术背景地骨皮为茄科植物枸杞（Lyciumxa0chinensexa0Mill.）或宁夏枸杞（Lyciumxa0barbarumxa0L.）的干燥根皮。在传统中医药理论中，地骨皮具有清热解毒功效。现代药理研究发现，地骨皮主要含有生物碱类、有机酸类、蒽醌类和肽类成分，发挥降血压、降血糖、解热和镇痛等药理作用。苦柯胺B最早由日本的Shinjixa0Funayama于1995年从地骨皮中发现，以游离碱形式存在（S.Funayama,G.Zhang和S.Nozoe.Phytochemistry.1995；38：1529-1531）。在本申请人较早提交的中国专利申请中公开了苦柯胺B盐及制备方法和用途（中国专利申请号201010539028.4），公开了苦柯胺B盐的化学结构及其制备方法及其在制备预防和治疗脓毒症药物的应用。上述公开的专利没有描述苦柯胺B盐具体的使用方法，本发明人经过研究发现，苦柯胺B盐不稳定，在制备成制剂时容易发生降解，因此需要在制备制剂时克服上述问题。本发明经过研究发现，苦柯胺B盐口服效果不佳，因此特别适合注射使用，为此本发明提供一种苦柯胺B盐的注射剂，既能够获得高的生物利用能力，又克服了制剂及存放过程中产品的不稳定性，取得了意想不到的效果，使药物发挥更好的治疗作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种苦柯胺B盐注射剂及其制备方法，且该制剂质量稳定、可控，安全、有效。本品适用于脓毒症药物的应用。苦柯胺B盐的化学结构为：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中，A为无氧酸或含氧酸的无机酸或羧酸或羟基酸或磺酸或酸性氨基酸的有机酸。所述的苦柯胺B盐是在化合物结构的碱性基团部位形成酸式盐，包括无机酸盐和有机酸盐。所述无氧酸为盐酸和氢溴酸中的任意一种。所述含氧酸为硫酸、磷酸和硝酸中的任意一种。所述无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸中的任意一种，效果较好。所述羧酸为醋酸、丙酸、丁酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、己二酸、苯甲酸、苯丙酸、肉桂酸、硬脂酸、三氟醋酸、马来酸、富马酸、烟酸和棕榈酸中的任意一种。所述羟基酸为苹果酸、柠檬酸、乳酸、羟基丁酸、甘露醇酸、酒石酸、扁桃酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸和抗坏血酸中的任意一种。所述磺酸为甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸中的任意一种。所述酸性氨基酸为谷氨酸和天冬氨酸中的任意一种。所述有机酸为醋酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、乳酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、谷氨酸和天冬氨酸中的任意一种，效果较好。本发明的苦柯胺B盐注射剂，其特征在于，含有药物活性成分苦柯胺B盐和至少一种稳定剂，两者重量比例为1:0.1-10，优选1：0.5-5。本发明所述的稳定剂，选自：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫脲、抗坏血酸、L-精氨酸、酸盐半胱氨酸、对苯二酚，优选焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠，特别优选的是焦亚硫酸钠。本发明所述苦柯胺B盐注射剂还可含有以下成分：增溶剂，溶剂。其中，所述增溶剂选自：泊洛沙姆F-68、泊洛沙姆F-407、烟酰胺、赖氨酸、精氨酸、聚山梨酯80、葡甲胺、聚乙二醇硬脂酸酯HS15、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺、鲸蜡醇硫酸钠、硬脂醇硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、磷脂酰胆碱、聚氧乙烯蓖麻油、脱氧胆酸钠，优选泊洛沙姆F-68、泊洛沙姆F-407，特别优选的为泊洛沙姆F-68。其中所述溶剂选自：乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇，水，优选乙醇，特别优选无水乙醇和水。本发明的苦柯胺B盐注射剂，优选的，其配方组成如下：苦柯胺B盐，稳定剂，增溶剂，溶剂。其中各组分的重量配比如下：苦柯胺B盐，0.1-50%稳定剂，0.1-5%增溶剂，0.1-5%其余为溶剂。优选的组分的重量配比如下：苦柯胺B盐，0.5-30%稳定剂，0.5-2%增溶剂，0.5-2%其余为溶剂。本发明特别优选的配方见实施例。本发明还包括本发明的注射剂的制备方法，该方法属于制剂学常规技术，如可以采用以下方法：原辅料的混合，药液的配制，调节PH，灌装，灭菌，根据需要选择是否干燥，如冷冻干燥等。本发明的苦柯胺B盐注射剂可以制成注射用无菌粉末，也可以制成注射液。本发明的配方组成是经过筛选获得的，筛选过程如下：稳定剂的选择苦柯胺B盐与焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫脲、抗坏血酸、L-精氨酸、酸盐半胱氨酸、对苯二酚，优选焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等按4：1—1：15配比，进行筛选，通过实验两者重量比例为1:0.1-10为最佳配比，优选：1：0.5-5。增溶剂的选择苦柯胺B盐与泊洛沙姆F-68、泊洛沙姆F-407、烟酰胺、赖氨酸、精氨酸、聚山梨酯80、葡甲胺、聚乙二醇硬脂酸酯HS15、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺、鲸蜡醇硫酸钠、硬脂醇硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、磷脂酰胆碱、聚氧乙烯蓖麻油、脱氧胆酸钠，优选泊洛沙姆F-68、泊洛沙姆F-407等按4：1—1：15配比，进行筛选，通过实验得出两者重量比例为1:0.1-10为最佳配比。溶剂的选择苦柯胺B盐与乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇，水，优选乙醇等按1：1—1：99配比，进行筛选，通过实验得出两者重量比例为1:0.1-10为最佳配比。对比试验本发明实施例1的注射剂和不加稳定剂的苦柯胺B盐注射剂比较稳定性试验：实施例1的注射剂有效期可达2年，而不加稳定剂的苦柯胺B盐注射剂有效期只有1个月。本发明的优点是：本发明提供的苦柯胺B盐注射剂及其制备方法，应用本发明的方法所制得的苦柯胺B盐注射剂安全性、稳定性好，本品适用治疗脓毒症药物的应用，使药物发挥更好的治疗作用。
具体实施方式
本发明的具体制备方法，由以下实施例举例说明，但本发明的保护范围，不局限于此。实施例1所述大容量注射剂处方及制备方法如下：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其余为溶剂。制备方法：用注射用水配制一定浓度的增溶剂、稳定剂，加入溶剂，再加入苦柯胺B盐溶解，分装，即得苦柯胺B盐注射液。实施例2所述无菌粉针，其配方及制备方法如下：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其余为溶剂。制备方法：取一定量的稳定剂、增溶剂溶液，加入苦柯胺B盐溶解，加入支架剂（支架剂包含但不限于甘露醇、葡萄糖、乳糖）溶解，分装，然后冷冻干燥，即得注射用苦柯胺B盐。实施例3所述小容量注射剂，其配方及制备方法为：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其余为溶剂制备方法：将苦柯胺B盐加入到一定量的稳定剂、增溶剂、溶剂中溶解，然后加水稀释至一定浓度，分装，即得苦柯胺B盐小容量注射液。实施例4ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="549"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="524"/>制备方法：取焦亚硫酸钠、泊洛沙姆F-68、无水乙醇溶液，加入苦柯胺B盐溶剂，调节PH，分装，灭菌，冻干干燥，即得注射用苦柯胺B盐。实施例5ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="524"/>制备方法：取焦亚硫酸钠、泊洛沙姆F-68、无水乙醇溶液，加入苦柯胺B盐溶剂，加入甘露醇溶解，调节PH，分装，灭菌，冻干干燥，即得注射用苦柯胺B盐。实施例6ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="524"/>制备方法：取焦亚硫酸钠、泊洛沙姆F-68、无水乙醇及水溶液适量，加入苦柯胺B盐溶剂，加入甘露醇溶解，调节PH，分装，灭菌，冻干干燥，即得注射用苦柯胺B盐。实施例7所述大容量注射剂处方及制备方法如下：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>制备方法：用注射用水配制一定浓度的焦亚硫酸钠、泊洛沙姆F-68，加入无水乙醇，再加入苦柯胺B盐溶解，分装，即得苦柯胺B盐注射液。实施例8所述小容量注射剂，其配方及制备方法为：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>制备方法：将苦柯胺B盐加入到一定量的焦亚硫酸钠、泊洛沙姆F-68、无水乙醇中溶解，然后加水稀释至一定浓度，分装，即得苦柯胺B盐小容量注射液。